Высоко-Петровский монастырь был основан в XIV веке святителем Петром, митрополитом Киевским и всея Руси, Московским чудотворцем. Святитель перенес митрополичью кафедру в Москву, после чего город стал возвышаться как церковный и государственный центр Руси. Среди его строителей и благодетелей: князья Иоанн Калита и Димитрий Донской, великий князь Василий III, царь Алексей Михайлович Романов, император Петр I, святитель Филарет, митрополит Московский. В храмах обители совершали богослужения святители Митрофан Воронежский и святитель Тихон, Патриарх Московский. Девять клириков, насельников и прихожан монастыря прославлены в Соборе новомучеников и исповедников Российских.
Архитектурный ансамбль Высоко-Петровского монастыря формировался с начала XVI до середины XVIII веков и представляет собой хорошо сохранившийся архитектурный памятник «Нарышкинского барокко».
Самый древний храм обители – Собор святителя Петра, митрополита Киевского и всея Руси, возведен в начале XVI века архитектором Алевизом Фрязиным, строителем Архангельского собора Кремля. Собор воздвигнут на месте более древнего деревянного храма.
В 1684 году, во время паломничества в Боголюбово Натальи Кирилловны и ее царственного сына, Петру был подарен список с чудотворной Боголюбской иконы Божией Матери. Ради чудес, бывших от этой иконы и в память о своих убиенных дядьях, юный царь подписал Указ о строительстве над могилами своих дядей каменного храма в честь Боголюбской иконы Пресвятой Богородицы. Деревянный Покровский храм повелел разобрать и престол его перенести в задуманный тогда же новый надвратный храм в монастырской колокольне. В Боголюбском соборе был поставлен список чудотворной иконы, привезенный царем из Боголюбского монастыря. Боголюбский собор монастыря стал родовой усыпальницей бояр Нарышкиных, предков и родственников императора Петра I.
Борьба Петра I за власть со своей сводной сестрой Софьей, фактически правившей государством за юных царей, в 1689 году завершилась его полной победой. Предшествовало этому, однако, бегство 17-летнего царя, извещенного о готовящемся покушении стрельцов, из Москвы в Троице-Сергиев монастырь, под покров преподобного Сергия. В память об этом спасении и в благодарность святому Сергию по Указу Петра I в 1690–93 годах на границе между прежней территорией Высоко-Петровского монастыря и бывшей усадьбой Нарышкиных был возведен трапезный храм во имя преподобного Сергия Радонежского, прототипом которого послужил построенный несколькими годами ранее трапезный храм в Троице-Сергиевом монастыре. В знак особой близости монастыря и венценосной семьи крест главного купола Сергиевского и Боголюбского храмов был увенчан знаком царской короны.
Значительный ущерб монастырю был причинен во время Отечественной войны 1812 года. В нем остановились на постой тысяча французских кавалеристов. Все храмы обители были осквернены и разграблены, хотя ризницу и особо ценные реликвии архимандрит Иоанникий успел вывезти в Ярославль. Маршал Мортье, назначенный Наполеоном военным губернатором Москвы, устроил в монастыре свою резиденцию. Здесь он приговаривал к смертной казни москвичей, подозревавшихся в поджогах города. Их расстреливали у монастырских стен со стороны Петровского бульвара и тут же в монастыре, у колокольни, хоронили. Одновременно с этим в монастыре была устроена скотобойня. Однако при этом хозяин бойни решил оказать некое покровительство оставшимся в обители монахам и позволил им в одном из храмов совершать богослужения. По воспоминаниям современников, храм не мог вместить всех молящихся. Здесь, как и в некоторых других храмах оккупированной Москвы, за богослужениями возносились молитвы о победе русского оружия.
9 (22) сентября 1918 года в Высоко-Петровском монастыре произошло последнее заседание Совещания епископов по регламенту работы Священного Поместного Собopa Православной Российской Церкви. На нем председательствовал Святейший Патриарх Тихон. Святитель Тихон неоднократно совершал богослужения в Высоко-Петровском монастыре во время престольных праздников храмов обители.
По Декрету «Об отделении церкви от государства и школы от церкви» от 20 января (2 февраля) 1918 года все церковное имущество было национализировано. Последний храм на территории монастыря был закрыт в 1929 году.
И даже когда в 1918 году монастырь был официально закрыт, а все церковное имущество – национализировано, здесь в 1920-1930-е годы продолжала тайно действовать. Это была крупнейшая в СССР монашеская община, жизнь которой строилась по монастырскому уставу, где процветало старчество (воспринятое от Зосимовой и Оптиной пустыней) и совершались монашеские постриги (а чтобы не привлекать к себе лишнего внимания властей – труд в светских учреждениях вменялся послушникам, как святое монастырское послушание).
Настоятелями монастыря часто назначались ректоры духовных академий. Монастырь, несмотря на свою скудность, предоставлял его территорию и здания нуждающимся церковным образовательным учреждениям: в 1786 здесь нашли приют десять воспитанников Славяно-греко-латинской академии; с 1822 по 1834 год – предоставлены помещения для Заиконоспасского уездного духовного училища.
С 1863 года и до революционных событий 1917 года в стенах монастыря действовало Общество любителей духовного просвещения, располагались епархиальная библиотека и духовно-цензурный комитет Русской Церкви. Ею вносился посильный вклад по пропаганде здорового образа жизни среди населения – в стенах монастыря функционировал филиал Варнавинского общества трезвости. Несколько лет после революции при общине монастыря продолжала действовать подпольная Московская духовная академия.
С 1991 года в храмах обители стала восстанавливаться приходская жизнь и совершаться богослужения.
10 октября 2009 года решением Святейшего Патриарха и Священного Синода в обители возродилась монашеская жизнь.
Главной святыней монастыря является чтимая икона со святыми мощами митрополита Киевского и всея Руси Петра, Московского чудотворца.